Trucchi farmacologici per eliminare molecole: LYTACs e PROTACs

Lo scorso giugno la rivista Nature ha pubblicato lo studio di un gruppo dell’Università di Stanford che presenta un approccio terapeutico innovativo, il cui meccanismo sembra quasi un trucco di magia. Protagonista è una classe di molecole in grado di legarsi ad una specifica proteina e farla “sparire”, inducendola alla degradazione. Il nome di queste molecole è LYTACs, sigla che sta per Lysosome Targeting Chimeras, ovvero chimere che bersagliano i lisosomi. I lisosomi sono piccole vescicole cellulari ricche di enzimi degradativi, in grado di distruggere il materiale diretto al loro interno. Ciò che le LYTACs fanno è direzionare le proteine cui si legano verso queste “macchine di riciclo” presenti naturalmente all’interno delle cellule. 

Immaginate le infinite possibilità che offre un’arma del genere! Disinnescare specifiche molecole permette di mitigarne o bloccarne gli effetti in un processo biologico: questo meccanismo torna utile qualora si bersaglino, ad esempio, proteine responsabili della proliferazione di cellule tumorali o dei processi infiammatori nelle malattie autoimmuni.

Nel 2001, un altro gruppo di ricerca californiano aveva descritto una serie di molecole molto simile, chiamate PROTACs, che sono oggi nella prima fase degli studi clinici. PROTACs sta per Proteolisys Targeting Chimeras, ovvero chimere che bersagliano la proteolisi, ossia il processo di degradazione delle proteine. Le PROTACs agiscono attaccando alle proteine bersaglio – di cui si vuole indurre la distruzione – l’ubiquitina, una piccola proteina che “spedisce” le molecole cui è legata verso il proteasoma, la macchina molecolare in cui verranno distrutte. L’ubiquitina regola il traffico delle proteine all’interno delle cellule, garantendo l’eliminazione di quelle danneggiate, obsolete o che hanno terminato la loro funzione. 

Immagine da Oncobites.blog

Le PROTACs sono state progettate come complessi di tre mattoni: uno che si lega all’ubiquitina, uno che si lega alla proteina destinata alla distruzione, ed un ponte centrale che li tiene insieme. Questa nuova classe di molecole ha offerto una strategia per degradare quelle proteine che vengono definite “undruggable”, ossia che non sono raggiungibili o attaccabili dai farmaci tradizionali. Alcune di queste strutture inattaccabili costituiscono la causa di patologie, come il cancro, per le quali non sono ancora disponibili terapie mirate. 

Tuttavia, le PROTACs presentano alcuni limiti. Si tratta di molecole grandi, la cui dimensione limita il movimento nelle cellule. Inoltre, il sistema di degradazione nel proteasoma funziona soltanto per proteine che si trovano all’interno delle cellule: le PROTACs sono perciò funzionali per bersagli proteici esposti nel citosol, il fluido che si trova all’interno delle cellule. Di conseguenza, tutte quelle proteine extracellulari o legate alla membrana – circa il 40% delle proteine codificate dal nostro genoma – eludono questa strategia terapeutica. 

Ed è in questo che le LYTACs, fresche di pubblicazione, sono innovative. Anche questi complessi molecolari sono formati da tre segmenti: uno che lega un recettore (CI-M6PR) responsabile di trasportare le molecole ai lisosomi, uno che è affine alla proteina destinata alla degradazione, ed un frammento linker, di collegamento. Le LYTACs dunque fanno sì che le molecole cui si attaccano vengano trasportate all’interno dei lisosomi, sfruttando, anche in questo caso, un meccanismo di controllo di qualità già presente nelle cellule. In più, le LYTACs sono piccole, modulabili e permettono di ampliare lo spettro di proteine attaccabili. 

PROTACs e LYTACs sono classi di molecole accomunate dall’idea di indurre la degradazione di proteine “fastidiose” ed entrambe lo fanno inserendosi in meccanismi di riciclo fisiologici. Questa tattica prospetta ottime soluzioni per patologie tumorali, autoimmuni e associate all’invecchiamento. PROTACs e LYTACs sfruttano sistemi di degradazione distinti e mirano a classi di proteine differenti. Ciò rende i due approcci potenzialmente complementari, da applicare nello stesso piano terapeutico, oppure in maniera alternata qualora insorgano fenomeni di farmaco-resistenza, ovvero di perdita di efficacia dei farmaci, dovuta all’adattamento dei recettori a cui è mirata. 

Mentre le PROTACs hanno di recente fatto il loro ingresso nelle prime fasi degli studi clinici, lo sviluppo delle LYTAC è ancora agli albori. Sarà necessario comprenderne l’effetto globale all’interno dell’organismo umano, la tossicità, il modo in cui vengono metabolizzate, e quello in cui vengono eliminate. Ancora una volta, la creatività e l’ingegno della ricerca forniscono armi, complesse ma potenti, che portano con sé la speranza di essere un po’ più forti nella battaglia contro le malattie. 

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